​​La protéine-kinase CK2 est une enzyme qui régule de nombreux processus cellulaires essentiels pour le développement et la différenciation. Or, sa dérégulation est observée dans de nombreuses pathologies incluant le cancer : cette protéine est donc une cible attractive pour le développement d’inhibiteurs pharmacologiques.

La plupart des inhibiteurs empêchent la fixation de l’ATP dans le site catalytique de CK2. Toutefois, ce type d’inhibition souffre du manque de spécificité dû à la forte homologie de séquence des protéine-kinases au niveau de leur site catalytique et l’émergence de phénomènes de résistances. Cibler des domaines distants du site catalytique représente une alternative prometteuse pour surmonter ces limitations.

Dans ce contexte, les chercheurs de l’équipe Biosanté / Mécanismes cellulaires de l'invasion dans l'angiogenèse et le cancer, en collaboration avec des chimistes de la Faculté de Pharmacie de Lyon (INSERM 1052, CNRS 5286) ont identifié AB668, une molécule chimique bivalente qui inhibe l’activité de CK2 avec une grande spécificité, en se fixant simultanément sur son site catalytique et sur une poche hydrophobique a​​D adjacente (Figure). De plus, AB668 induit la mort par apoptose de nombreuses lignées cellulaires dérivées de cancers agressifs, tout en épargnant des cellules saines.

Ces résultats suggèrent qu’en ne s’attaquant qu’aux cellules tumorales, AB668 représente un nouvel agent pharmacologique anti-cancéreux prometteur. Pour les chercheurs, la prochaine étape sera de tester la molécule après son optimisation, dans des modèles pré-cliniques de différents cancers.
Figure : un inhibiteur allostérique de la CK2 aux propriétés anti-cancéreuses.

• (A) La molécule AB668 est une molecule bivalente qui inhibe l’activité de CK2 en se fixant simultanément avec une haute affinité (Kd : 86 nM) sur son site catalytique et sur une poche hydrophobique adjacente. 
• ​(B)​ AB668 induit la mort par apoptose des cellules tumorales tout en préservant les cellules saines.