La régulation de la prolifération et de la survie cellulaire repose sur l’organisation harmonieuse de réseaux de signalisation dans lesquels les Protéine-kinases jouent un rôle prépondérant. La dérégulation par mutagenèse ou surexpression des ces enzymes conduit à diverses pathologies incluant le cancer. Comprendre l’anatomie moléculaire de ces réseaux représente donc un enjeu majeur pour la recherche en cancérologie et par conséquence, les protéine-kinases représentent des cibles moléculaires prometteuses pour le développement de nouveaux médicaments anti-cancéreux. Des chercheurs du laboratoire étudient la Protéine-Kinase CK2, une enzyme formée de deux sous-unités dont l’expression est dérégulée dans divers cancers (poumon, cerveau, prostate, leucémies myéloïdes aiguës) (Figure 1).

Différentes stratégies pour cibler une enzyme oncogénique : la Protéine-Kinase CK2.
Les études réalisées par ces chercheurs établissent CK2 comme un biomarqueur de diagnostic et de pronostic et qualifient cette enzyme comme une cible thérapeutique potentielle pour le développement de nouveaux agents anti-cancéreux.

Trois stratégies sont développées autour de CK2 :
CK2 et différenciation épithéliale normale et pathologique
La différenciation de l’épithélium de la glande mammaire repose sur des voies de signalisation qui commencent à être décryptées. Ces chercheurs ont observé qu’une réduction de l’expression de la sous-unité régulatrice de CK2 dans les cellules épithéliales se traduit par des changements morphologiques dramatiques dénommés « transition épithélio-mésenchymateuse » phénomène particulièrement important dans les processus de métastases tumorales (Figure 2). Dans ce cadre ces chercheurs développent un modèle de souris transgénique invalidée pour CK2 ß dans la glande mammaire. Parallèlement, ils analysent l’expression des sous-unités de CK2 dans une cohorte d’échantillons de cancers du sein annotés pour déterminer l’impact de cette kinase dans cette pathologie.

CK2 et différenciation neuronale normale et pathologique
Le développement d’un modèle de souris transgénique invalidée pour la sous-unité régulatrice de CK2 dans le cerveau d’embryons de souris a permis aux chercheurs de montrer que CK2 est indispensable pour l’émergence et la prolifération de certains précurseurs neuronaux qui sont par ailleurs défectueux dans des maladies neuro-dégénératives. L’identification des cibles moléculaires de CK2 dans les précurseurs neuronaux est en cours.
Parallèlement, ils ont montré qu’une réduction de l’expression de cette protéine par des siRNA dans des tumeurs cérébrales chez la souris se traduit par une forte diminution de la croissance tumorale. L’optimisation de cette stratégie dans le but d’un essai clinique est en cours.

Développement d’inhibiteurs pharmacologiques
À partir de collections de molécules chimiques (chimiothèques), les chercheurs ont isolés en collaboration avec le centre de Criblage pour Molécules Bio-Actives de notre institut des molécules inhibitrices de l’activité catalytique de CK2. Comparées aux cellules normales, les cellules cancéreuses se révèlent extrêmement sensibles aux effets pro-apoptotiques de ces inhibiteurs. Une partie importante de la régulation de CK2 repose sur son interaction avec sa sous-unité régulatrice. Isoler des molécules inhibitrices de cette interaction fait partie des objectifs de cette équipe de recherche. À partir des données structurales, ces chercheurs ont conçu un peptide antagoniste de cette interaction de haute affinité. Des criblages virtuels reposant sur les caractéristiques de ce peptide ont récemment permis d’identifier des inhibiteurs chimiques de cette interaction. Des essais de co-cristallisation de complexes CK2-inhibiteurs sont en cours en collaboration avec l’IBS dans le but d’optimiser ces inhibiteurs en vue de leur validation pré-clinique dans des modèles cellulaires et animaux (Figure 3).

Au total, le développement de ces études a largement bénéficié de l’accès aux divers plate-formes techniques de notre institut (animalerie transgénique, imagerie, criblage à haut débit, bioinformatique, cristallogenèse…) mises en place par le CEA Grenoble. Par ailleurs, ce travail s’est concrétisé par plusieurs publications et brevets (anticorps, inhibiteurs chimiques, siRNA).