Dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA), la prolifération des cellules leucémiques s'accompagne d'une profonde modification du micro-environnement de la moelle osseuse, favorisant la progression de la maladie. Parmi les acteurs clés de ce micro-environnement figurent les
protéines morphogénétiques osseuses* (BMPs), qui régulent la différenciation et l'adhésion des cellules en agissant avec leurs récepteurs (ALK*) et les
intégrines*. En revanche, leurs effets sur les cellules souches mésenchymateuses (CSMs), essentielles au maintien de la moelle osseuse, restent mal connus, alors que leur capacité de différenciation est perturbée dans la LMA.
Dans cette étude, les chercheurs ont cherché à comprendre comment les CSMs s'adaptent à un micro-environnement leucémique enrichi en BMPs. Pour reproduire cet environnement, ils ont développé une matrice biomimétique présentant différentes cytokines de la superfamille TGF-β, comprenant des BMPs (BMP-2, BMP-4, BMP-7, BMP-9) ainsi que TGF-β1. En comparant des CSMs issues de donneurs sains à celles de patients atteints de LMA, ils ont analysé l'activation des voies de signalisation, l'adhésion et l'étalement cellulaires, ainsi que leur capacité à se différencier en cellules osseuses, cartilagineuses et graisseuses. Ils ont mis en évidence trois altérations principales : une activation excessive et persistante de la voie de signalisation, un défaut d'adhésion et une diminution de leur capacité à se différencier. Les chercheurs ont identifié que ces anomalies étaient dues à un dysfonctionnement des interactions entre le récepteur ALK5 et les intégrines.
© CEA-Irig/BioSanté – Adapté de la thèse d’I. Arnaldos Perez (2025)
Figure : Matériau biomimétique sur une plaque 96 puits permettant de révéler des altérations des CSMs de patients atteints de leucémie au niveau de la voie de
signalisation pSmad*, de l'adhésion cellulaire et de la différenciation, mettant ainsi en évidence le rôle spécifique des récepteurs BMP et des intégrines β.
signalisation pSmad* : voie de signalisation intracellulaire activée par les protéines de la superfamille TGF-β (dont les BMP), qui régule l'expression de nombreux gènes impliqués dans le développement, la différenciation et le fonctionnement des cellules.
Déjà impliqué dans plusieurs cancers, le récepteur ALK5 apparaît comme une cible thérapeutique prometteuse dans la LMA. Les inhibiteurs d'ALK5, actuellement développés pour d'autres cancers, pourraient ainsi être évalués pour le traitement de cette maladie. Par ailleurs, le matériau biomimétique développé et utilisé dans cette étude, qui reproduit le micro-environnement de la moelle osseuse humaine, constitue un nouvel outil pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, évaluer des traitements existants et développer des modèles précliniques plus représentatifs de la leucémie.
cellules souches mésenchymateuses* (Mesenchymal Stem Cells – CSMs): cellules souches adultes présentes principalement dans la moelle osseuse, capables de se différencier en plusieurs types cellulaires, notamment les cellules osseuses, cartilagineuses et graisseuses. Elles sécrètent de nombreux facteurs de croissance, cytokines* et protéines de la matrice extracellulaire qui favorisent le renouvellement des cellules sanguines, la réparation des tissus et la modulation de la réponse immunitaire. Elles jouent ainsi un rôle essentiel dans le maintien du micro-environnement de la moelle osseuse.
protéines morphogénétiques osseuses* (Bone Morphogenetic Proteins – BMPs): molécules de signalisation appartenant à la superfamille des
cytokines* TGF-β (Transforming Growth Factor- β), qui régulent le développement et la différenciation des cellules, notamment dans les tissus osseux.
cytokines* : protéines de signalisation permettant aux cellules de communiquer entre elles et qui jouent un rôle essentiel dans la régulation des réponses immunitaires, de l'inflammation et de la croissance cellulaire.
ALK* (Activin receptor-Like Kinases) : récepteurs membranaires de type I qui transmettent les signaux des cytokines de la superfamille TGF-β (dont les BMPs), permettant de réguler la prolifération, la différenciation et l'adhésion des cellules. ALK5 est le récepteur principal de TGF-β1, mais il peut également participer à la signalisation de certaines BMPs (notamment BMP-2, BMP-4, BMP-7 et BMP-9).
intégrines* : protéines membranaires situées à la surface des cellules qui assurent leur adhésion à leur environnement (matrice extracellulaire). Elles transmettent également des signaux qui influencent le comportement des cellules (croissance, migration, survie, différenciation).
UMR : Université Grenoble Alpes (UGA), INSERM, CEA, CNRS -
Irig/Biosanté.
Collaborations : Centre de Recherche en Cancérologie de Lyon (CRCL), Institute for Advanced Biosciences (IAB).
Financements : ERC (BioactiveCoatings GA692924), MSD Avenir, INCa, Région AuRA.