Thèse soutenue le 20 février 2023 pour obtenir le grade de docteur de la Communauté Université Grenoble Alpes - Spécialité : Biologie du développement - Oncogenèse
Résumé : Le carcinome rénal à cellules claires (CRCC) est le cancer du rein le plus fréquent, souvent asymptomatique et de ce fait découvert à l’état métastatique (mCRCC) pour plus de 30 % des patients. Les traitements actuels des mCRCC consistent en des thérapies kinases (TKI) et des immunothérapies, seules ou en combinaison, mais leur efficacité reste limitée. En particulier à cause de la résistance aux traitements mais aussi car les TKI ciblent majoritairement les mêmes protéines, limitant les options en cas de rechute. Par ailleurs, ces traitements ont été développés grâce à des modèles cellulaires peu représentatifs de l’hétérogénéité tumorale et de l’évolution clonale caractéristique des tumeurs métastatiques. Pour remédier à ce problème, plusieurs travaux récents ont décrit l’établissement et la caractérisation de tumoroïdes de CRCC dérivés de patients et il est établit que ces modèles récapitulent plus précisément les caractéristiques des tumeurs, en faisant un excellent avatar pour de futurs criblages et un modèle prédictif pour la médecine personnalisée.
Sachant cela, nous avons produit un nouveau modèle de tumoroïde de CRCC à partir de tumeurs de souris et de patients, avec une méthode « caffold-free » jamais utilisée dans le cadre de ce cancer. Nous avons démontré que nos tumoroïdes étaient représentatifs de l’hétérogénéité inter et intra-tumorale, et qu’ils reprenaient les caractéristiques majeures des tumeurs dont ils sont issus. En parallèle, nous avons développé une nouvelle combinaison de thérapie basée sur la létalité synthétique, ciblant de nouvelles protéines kinases jamais étudiées dans le cadre du CRCC. Un criblage haut débit nous a permis d’identifier les kinases CK2 et ATM comme cibles thérapeutiques. Nous avons constaté que leur inhibition combinée induisait une létalité synthétique sur des sphéroïdes de lignées de CRCC, sur des tumoroïdes, sur des coupes de tumeur de patients et
in vivo sur des xénogreffes de cancer rénal chez la souris. De plus, les études mécanistiques ont révélé que la combinaison d’inhibiteurs induisait l’apoptose de manière HIF-2α (Facteur inductible de l’hypoxie-2α) et ROS (Espèces réactives de l’oxygène) dépendante, donnant une nouvelle option thérapeutique pour les patients atteint d’un mCRCC. Pour aller plus loin, nous avons décidé de concevoir un dispositif médical dans le but de prédire la réponse au traitement et le potentiel métastatique des tumeurs de patients. Une niche tumorale a été conçue contenant un hydrogel dans lequel nous plaçons nos modèles tumoraux de complexité variable (sphéroïdes, tumoroïdes, coupes de tumeur). Nous avons montré que cet hydrogel semble adapté pour discriminer les tumeurs selon leur potentiel invasif. D’autre part, nous avons développé différentes niches métastatiques afin d’évaluer le tropisme des cellules cancéreuses pour un organe en particulier, et nous nous concentrons aujourd’hui sur la conception d’une niche osseuse. A terme, ces deux niches seront regroupées dans une puce microfluidique afin d’étudier la capacité des cellules tumorales à envahir leur environnement et à aller coloniser un nouvel organe. D’autre part, notre objectif est d’utiliser ce dispositif afin d’évaluer la capacité anti-métastatique de nos inhibiteurs ainsi que d’autres traitements cliniques et expérimentaux.
Jury :
Présidente : Catherine Ghezzi
Rapporteur : Gilles Pages
Rapporteur : Thierry Massfelder
Examinatrice : Eva Faurobert
Examinateur : Manuel Thery
Invité : Claude Cochet
Directrice de thèse : Odile Filhol-Cochet
Mots clés :
CRCC, cancer du rein, tumoroïde, CK2, ATM, apoptose, ROS
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