Thèse soutenue le 27 mars 2023 pour obtenir le grade de docteur de la Communauté Université Grenoble Alpes - Spécialité : Biologie du développement - Oncogenèse

Résumé :
Le carcinome ovarien séreux de haut grade (HGSOC) représente la principale cause de mortalité par cancer gynécologique et est le cinquième cancer le plus mortel chez les femmes. La résistance aux thérapies conventionnelles et la diversité du microenvironnement tumoral (TME) du HGSOC contribuent à la rechute et au décès des patientes. Il existe donc un besoin important de comprendre les mécanismes sous-jacents du développement de ce cancer dans le but d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. La prokinéticine 1 (PROK1) et la prokinéticine 2 (PROK2) sont deux protéines sécrétées multifonctionnelles qui agissent via deux récepteurs couplés aux protéines G, PROKR1 et PROKR2. Les PROK sont impliquées dans plusieurs processus comme l'angiogenèse ou l’inflammation, et ont été démontrées comme étant associées au développement de plusieurs cancers. Alors que le rôle de PROK1 et de ses récepteurs est bien établi dans la physiologie ovarienne, son implication dans l’HGSOC reste controversée. L’objectif de ma thèse était de caractériser le rôle des ligands PROK1 et PROK2 ainsi que celui de leurs récepteurs, dans l’HGSOC, par trois approches complémentaires. Une première approche clinique avec l’analyse de deux cohortes de patientes atteintes d’HGSOC, pour étudier l’expression des prokinéticines dans les tissus tumoraux, dans le sérum et dans l’ascite, en comparaison avec des patientes contrôles. Une approche in vitro avec l’utilisation de trois lignées cellulaires de cancer de l’ovaire (CO), SKOV3, OVCAR8 et ID8, dans des systèmes de culture 2D et 3D, pour analyser l’impact des PROK sur les processus clés de tumorigenèse. Enfin une approche in vivo avec le développement d’un modèle syngénique murin de CO, pour tester l’effet de l’antagoniste préférentiel du récepteur PROKR1, le PC-1. Notre étude a démontré que le système des prokinéticines est fortement dérégulé et augmenté dans le HGSOC, tant dans ses niveaux circulants que localement dans la tumeur. Les expériences in vitro ont démontré que le ligand PROK1 inhibe la croissance des cellules SKOV3 dans le système de culture 3D, suggérant un effet suppresseur de tumeur. Une évaluation par immunohistochimie des échantillons de tumeurs a révélé un modèle d'expression différentiel pour les ligands et pour leurs récepteurs. En effet, PROK1 et PROK2 étaient exprimées à la fois par les cellules cancéreuses et par des cellules immunitaires infiltrant la tumeur, avec une expression plus importante de PROK2 dans la tumeur. PROKR1 et PROKR2 étaient quant à eux exprimés très différentiellement, seul PROKR1 était fortement exprimé par des neutrophiles infiltrés dans la tumeur et par le tissu adjacent. Le traitement des souris par l’antagoniste PC-1 a augmenté le nombre de nodules tumoraux présents à la surface du péritoine par rapport aux souris contrôles, et a provoqué une splénomégalie ; signe de mauvais pronostic dans le CO. En conclusion, mon travail de thèse améliore de façon significative nos connaissances sur l'implication des prokinéticines dans la croissance et la dissémination du HGSOC, et fournit des preuves solides de leur pertinence pour de futures investigations. L’étude concomitante du rôle des ligands et de leurs récepteurs dans les mêmes cohortes, cellules tumorales et modèles animaux, apporte une vue globale et intégrée du rôle de cette famille de protéines dans le HGSOC. Par ailleurs, j’ai rédigé une revue sur l’implication des prokinéticines dans les cancers des organes reproducteurs, et les différentes thérapies possibles.

Jury :
Rapporteur : Daniel Vaiman
Rapporteure : Canan Nebigil
Examinatrice : Nathalie Bardin
Examinatrice : Sophie Brouillet
Examinatrice : Virginie Faure
Invité : Pierre-Adrien Bolze
Directrice de thèse : Nadia Alfaidy-Benharouga
Co-encadrant de thèse : Pierre-Adrien Bolze

Mots clés :
Voie de signalisation des prokinéticines, carcinome ovarien séreux de haut grade, PC-1, neutrophiles, microenvironnement tumoral