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Agnès Desroches-Castan

Inhibition de l’angiogenèse tumorale : criblage d’une chimiothèque et caractérisation d’un nouveau composé agissant sur la voie de signalisation Ras-ERK



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Publié le 3 octobre 2014
Thèse soutenue le 03 octobre 2014 pour obtenir le grade de Docteur de l'Université de Grenoble - Spécialité : Biologie cellulaire

Résumé :
Au cours des dernières années, des thérapies anti-cancéreuses ciblant l'angiogenèse tumorale ont été développées et ont démontré un bénéfice en terme de survie globale pour les patients atteints de certains cancers métastatiques. Cependant, dans de nombreux cas, les tumeurs acquièrent des résistances échappent au traitement. Le développement de nouveaux composés anti-angiogène est donc une réelle nécessité pour être proposés en seconde ligne thérapeutique. Dans ce travail, notre objectif était d'identifier de nouvelles molécules anti-angiogènes par le criblage à haut débit, de la chimiothèque académique de l'Université de Grenoble. Nous avons adapté le test de blessure sur cellules endothéliales au format des plaques de 96 puits et avons identifié une famille de molécules qui inhibent spécifiquement leur fermeture. L'activité anti-angiogène de la molécule leader (COB223) a été confirmée dans des modèles d'angiogenèse tridimensionnels in vitro, et, chez la souris, dans un modèle d'angiogenèse sous-cutanée. Nous avons testé l'activité anti-tumorale de COB223 dans un modèle de xénogreffe chez la souris et observé une diminution significative de la taille des tumeurs dans les souris traitées. A la recherche de son mécanisme d'action, nous avons observé que COB223 inhibe la prolifération cellulaire et diminue les phosphorylations de MEK et Raf, de ERK1/2 induites par le VEGF-A dans les cellules endothéliales. Nous avons également montré que COB223 n'inhibe pas les phosphorylations du VEGFR2 et de PLCγ. D'après ces résultats, nous proposons que la cible de COB est localisée dans la voie de signalisation VEGF/ PLCγ /PKC/ERK entre PKC et Ras.

Jury :
​Présidente : Dr Laurence Lafanechère
 Rapporteur : Pr Olivier Feron
Rapporteur : Dr F​abrice Soncin
Examinateur : Pr Patrick Lévy
Examinateur : Dr Olivier Peyruchaud
Directeur de thèse : Dr Jean-Jacques Feige

Mots-clés :
Angiogenèse, criblage à haut débit, récepteur du VEGF, signalisation ERK, thérapie anti-angiogène, cellule endothéliale

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