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Sandrine Levet

BMP9 et BMP10 dans le remodelage vasculaire périnatal : développement lymphatique, angiogenèse postnatale de la rétine, fermeture du canal artériel et gestation. Étude phénotypique de la souris Bmp9-KO



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Publié le 2 octobre 2013
Thèse soutenue le 02 octobre 2013 pour obtenir le grade de Docteur de l'Université Joseph Fourier de Grenoble I - Spécialité : Biologie cellulaire

Résumé :
BMP9 (Bone Morphogenetic Protein 9) et BMP10 sont deux facteurs de croissance de la famille du TGFß qui partagent le fait d'être les ligands du récepteur Alk1 (Activin receptor-like kinase 1). Les mutations de ce récepteur sont la cause de 2 pathologies vasculaires, la maladie de Rendu Osler et l'Hypertension Artérielle pulmonaire. L'invalidation de BMP10 a été décrite, elle entraîne une létalité embryonnaire du fait de graves défauts cardiaques. L'invalidation de BMP9, un facteur de quiescence de l'endothélium vasculaire, n'avait pas encore été réalisée. Dans ce contexte l'objectif de cette thèse a été d'étudier les rôles respectifs de BMP9 et de BMP10 dans les remodelages vasculaires. Nous avons pour cela utilisé les souris invalidées pour BMP9, obtenues dans le cadre d'une collaboration avec l'équipe de S-J Lee (Baltimore, USA). Bien que les souris Bmp9-KO soient viables et fertiles, notre travail montre qu'elles présentent un réseau lymphatique anormal, avec un élargissement des vaisseaux et une réduction du nombre de valves dans leurs collecteurs. Les défauts observés ont un retentissement fonctionnel sur l'efficacité du drainage lymphatique. En accord avec ces observations, nous avons pu montrer que BMP9 régule un certain nombre de gènes impliqués dans le développement du réseau lymphatique. En contraste avec les résultats précédents, la vascularisation de la rétine est normale chez les souriceaux Bmp9-KO. Cette absence de phénotype est causée par une redondance entre BMP9 et BMP10. En effet, la neutralisation de BMP10 chez les souriceaux Bmp9-KO entraine une absence de maturation de la vascularisation de leur rétine. De plus, ces souriceaux présentent un défaut de fermeture de leur canal artériel. Ce vaisseau permet de dévier le sang hors des poumons fœtaux non fonctionnels et sa fermeture au moment de la naissance est nécessaire à la survie postnatale. Au total, ce travail met en exergue les rôles de BMP9 et de BMP10 dans les remodelages vasculaires périnataux lymphatiques et sanguins.

Jury :
Président : M. François Boucher
Rapporteur : Mme Tatiana Petrova
Rapporteur : Mme Véronique Maguer-Satta
Examinateur : Mme Véronique Gournay
Directrice de thèse : Mme Sabine Bailly

Mots-clés :
Génétique, signalisation, GTPase activating protein, Rac, Rho, Cdc42, cytosquelette

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