Thèse soutenue le 23 novembre 2009 pour obtenir le grade de Docteur de l'Université Joseph Fourier de Grenoble I - Spécialité : Chimie-Biologie
Résumé :
De nombreuses observations établissent un lien entre la dérégulation de la protéine kinase CK2 et certains cancers. Une activité élevée de CK2 dans certains cancers est un marqueur de mauvais pronostique. CK2 favorise la progression tumorale en régulant de nombreux oncogènes et suppresseur de tumeurs, ainsi qu’en protégeant des protéines anti-apoptotiques du clivage par les caspases. En conséquence, CK2 a émergé comme une cible thérapeutique et son inhibition pharmacologique représente une stratégie prometteuse. A l’instar d’autres protéine-kinases, des inhibiteurs ATP-compétitifs de CK2 ont déjà été identifié. Cependant, leur efficacité est variable, ce qui a conduit au développement de stratégies alternatives pour inhiber cette enzyme multi-protéique.
Par criblage de chimiothèques à l’aide de CK2a recombinante, j’ai identifié des composés ciblant le site de fixation de l’ATP de la kinase ou un exosite. Ces composés ont été caractérisé structuralement par radiocristallographie aux rayons X ou par diffusion de rayons X aux petits angles (SAXS). Ces composés ont également été testés dans un test rapporteur de l’activité CK2 cellulaire. Certains inhibiteurs sont actifs sur CK2 dans des cellules vivantes. Deux composés (un ATP-compétitif et un allostérique) démontrent une activité anti-tumorale dans des tests de régression de xénogreffes tumorales dans des modèles murins.
Ainsi, ces travaux ont conduit à l’identification des premiers inhibiteurs allostériques de CK2. Ceci montre que cibler CK2 hors du site de fixation de l’ATP est une alternative viable qui permettra d’exploiter de nouveaux mécanismes d’action et d’envisager de nouvelles opportunités thérapeutiques.
Jury :
Rapporteur : Pr Hervé Galons
Rapporteur : Dr Laurent Meijer
Examinateur : Pr Bernard Ducommun
Examinateur : Pr Serge Perez
Directeur de thèse : Dr Claude Cochet
Mots-clés :
Protéine-kinase, inhibiteurs, criblage à haut débit, SAXS, cristallographie, xénogreffes tumorales