Thèse soutenue le 31 octobre 2007 pour obtenir le grade de Docteur de l'Université Joseph Fourier de Grenoble I - Discipline : Biologie cellulaire
Résumé :
ALK1 est un récepteur principalement exprimé dans les cellules endothéliales, impliqué dans l'angiogenèse, comme le montre clairement les études
in vivo : 1) les souris et les poissons zèbres invalidées pour Alk1 ont un phénotype létale au stade embryonnaire dû à des défauts vasculaires ; 2) chez l'homme, des mutations d'Alk1 causent une pathologie vasculaire dominante récessive : la maladie HHT (hémorragie télangiectasique héréditaire).
En l'absence de ligand spécifique pour ALK1, plusieurs groupes ont étudié les fonctions cellulaires d'ALK1 à l'aide d'une forme constitutivement active d'ALK1 ; ces études ont données des résultats contradictoires. En 2002, TGFß1 et TGFß3 ont été proposés comme ligands d'ALK1, mais ce modèle présente plusieurs incohérences, notamment le fait que
TGFß ne mime pas les effets d'ALK1. Parallèlement, un article décrivait l'existence dans le sérum humain d'un ligand d'ALK1, de nature inconnu. Ces données nous laissaient supposer qu'il existait un autre ligand physiologique d'ALK1.
L'objectif de ma thèse a été d'identifier ce ligand d'ALK1. J'ai également déterminé les voies de signalisation qui médient les effets d'ALK1.
Nous avons identifié deux ligands d'ALK1 : BMP9 et BMP10. Ces ligands transduisent le signal
via ALK1, dans un complexe transductionnel dont le récepteur de type II peut être BMPR2 ou ActR2A. Nous avons également montré que l'endogline favorisait l'activation d'ALK1 par BMP9.
Nous avons apporté plusieurs nouvelles preuves de l'implication d'ALK1 dans la phase de maturation de l'angiogenèse : (1) l'inhibition d'ALK1 dans les cellules endothéliales microvasculaires du derme augmente leur potentiel migratoire ; (2) BMP9 et BMP10, les ligands d'ALK1 inhibent la prolifération et la migration des cellules endothéliales
in vitro ; (3) BMP9 inhibe l'angiogenèse dans plusieurs test
in vivo.
Nous avons déterminé que BMP9 était la ligand d'ALK1 circulant dans le sang et le plasma ce qui en fait un ligand physiologique d'ALK1 et un régulateur potentiel de la quiescence de l'endothélium.
Parallèlement, nous avons déterminé qu'ALK1 inhibait la migration des cellules endothéliales de manière Smad-indépendante, en inhibant les voies JNK et ERK.
Les travaux de cette thèse nous ont permis d'identifier le premier ligand physiologique spécifique d'ALK1 : BMP9, ainsi que de confirmer l'implication d'ALK1 dans la phase de maturation de l'angiogenèse. Nos résultats placent BMP9 comme un nouvel acteur circulant de l'angiogenèse et offrent de nouvelles perspectives d'étude du rôle et des mécanismes d'action d'ALK1.
Jury :
Rapporteur : Danny Huylebroeck
Rapporteur : Jean-Yves Scoazec
Examinateur : Françoise Bono
Examinateur : Danielle Dhouailly
Directeur de thèse : Sabine Bailly
Mots-clés :
ALK1, cellules endothéliales, angiogenèse, BMP9, BMP10