Vous êtes ici : Accueil > l'UMR > Stratégies pour inhiber une interaction protéine-protéine de haute affinité : l'exemple de la protéine kinase CK2

Béatrice Laudet

Stratégies pour inhiber une interaction protéine-protéine de haute affinité : l'exemple de la protéine kinase CK2



English Web page.
Publié le 5 octobre 2007
Thèse soutenue le 05 octobre 2007 pour obtenir le grade de Docteur de l'Université Joseph Fourier de Grenoble I - Discipline : Biologie Structurale et Nanobiologie

Résumé :
Les nombreux arguments qui plaident en faveur du potentiel oncogénique de la protéine kinase CK2 en font une cible thérapeutique prometteuse en cancérologie. Cette protéine kinase se présente sous la forme d'un complexe de deux sous-unités catalytiques CK2α constitutivement actives et d'un dimère de sous-unités régulatrices CK2ß. Notre laboratoire a mo​ntré que l'interaction dynamique entre ces sous-unités dans la cellule est une composante essentielle dans la régulation de cette enzyme. Pour mieux comprendre cette régulation dans les processus cellulaires normaux et pathologiques, il apparaît nécessaire de développer des molécules capables de perturber cette interaction protéine-protéine. Pour cela, trois stratégies complémentaires ont été utilisées :
1) caractérisation des « hot spots » de l'interaction CK2α-CK2ß à partir de la structure cristallographique du tétramère ;
2) conception rationnelle du premier ligand antagoniste de cette interaction sous la forme d'un peptide cyclique mimétique (IC50 = 3 µM) ;
3) définition à partir de ce peptide d'un pharmacophore utilisable pour identifier des molécules chimiques analogues par une approche de criblage virtuel. Un cluster de molécules inhibitrices actives in vitro et in vivo a ainsi été identifié. Elles représentent les premiers inhibiteurs chimiques de cette interaction.

Jury :
Président : Dr Serge Perez
Rapporteur : Dr Claude Prigent
Rapporteur : Dr Michel Veron
Examinateur : Dr Yves Ambroise
Directeur de thèse : Dr Claude Cochet

Mots-clés :
Protéine kinase CK2, cancérologie

Télécharger la thèse.