​Par Hadi Younes​
Équipe Mécanismes de l'Angiogenèse dans les Barrières Biologiques (MAB2)​

La prééclampsie (PE), trouble hypertensif complexe de la grossesse, se caractérise par un dysfonctionnement de l’endothélium maternel et un dysfonctionnement des organes utéroplacentaires. Elle présente des risques pour la mère et le fœtus et contribue largement à la morbidité et à la mortalité dans le monde. Sa pathogénie fait intervenir des facteurs placentaires, une dérégulation immunitaire et des changements au niveau de plusieurs organes. La recherche de biomarqueurs offre des perspectives de diagnostic et de traitement de la pathologie au moment de la grossesse mais également pour les conséquences neurologiques à long terme. Les prokinéticines, famille de petites protéines PROK1 et PROK2 qui se lient à deux récepteurs couplés aux protéines G, PROKR1 et PROKR2, ont de multiples rôles physiologiques et un potentiel thérapeutique. Des dérégulations du système PROK/PROKR sont associés à l'infertilité, à des troubles ovariens, à l'endométriose et également à la prééclampsie. Leur implication au cours des événements de la prééclampsie soulignent donc l'importance de comprendre les mécanismes moléculaires, leurs régulations et leur effets cellulaires afin de définir leur potentiel thérapeutique.
Dans une première section, cette étude s'est penchée sur les effets de PROK1 et PROK2 sur diverses lignées cellulaires cérébrales murines, incluant les cellules endothéliales microvasculaires, les astrocytes et les neurones, ainsi qu'un modèle murin de co-culture simulant la barrière hématoencéphalique (BHE). Les résultats ont révélé une expression différentielle des récepteurs PROKR au sein des lignées cellulaires, avec une présence négligeable de PROKR1 dans les neurones. L'impact des PROK sur la prolifération et la migration cellulaire a été évalué par microscopie time-lapse, montrant que PROK1 réduit la prolifération neuronale tandis que PROK2 diminue la prolifération de toutes les lignées testées. Les deux PROK favorisent la migration de ces lignées, mais ces effets ont été confirmés spécifiques grâce à l'utilisation d'antagonistes de récepteurs, PC7 et PKR-A (préférentiellement anti- PROKR1 et PROKR2 respectivement), qui inhibent la migration astrocytaire induite par PROK2.
Dans une seconde étude, les complications cérébrales associées à la prééclampsie (PE) et leur lien avec le système PROK ont été explorées via un modèle de souris gestantes souffrant de PE, avec ou sans traitement par l'antagoniste PROKR, PC1, pendant la gestation. Les souris PE non traitées ont montré une hausse de la pression artérielle, de la protéinurie et des niveaux circulants de PROK1 et PROK2 pendant la gestation, avec ces symptômes atténués par le traitement au PC1. De plus, des examens IRM huit mois après la gestation ont démontré des lésions hémorragiques et non hémorragiques chez les souris PE non traitées, mais absentes chez les souris PE traitées au PC1 ainsi que les souris contrôles. L'analyse des profils d'expression des protéines PROK1, PROK2, PROKR1 monomères et oligomères, ainsi que PROKR2, a révélé des régulations différentes dans diverses régions cérébrales chez les souris PE. Le traitement au PC1 a présenté des effets préventifs sur ces régulations chez les souris PE.
En conclusion, cette recherche doctorale est la première à explorer l'élévation des niveaux de PROK2 en lien avec la prééclampsie. De plus, elle a examiné l'effet des PROK sur la perturbation de l'intégrité du BBB en augmentant sa perméabilité. L'étude a également révélé des altérations dans l'expression du système PROK dans différentes régions cérébrales maternelles pendant la prééclampsie. Ces découvertes mettent en évidence le potentiel thérapeutique des antagonistes des récepteurs PROK pour réduire l'hypertension, prévenir les perturbations du BBB, atténuer l'inflammation et les lésions, ainsi que pour contrecarrer les altérations cérébrales associées à la prééclampsie.