​Par Margaux Digonnet
Équipe Mécanismes de l'Angiogenèse dans les Barrières Biologiques (MAB2)

La chorioamniotite (CA) est une infection de l'unité utéroplacentaire par des pathogènes tels que le streptocoque du groupe B (SGB) ou Escherichia coli. Elle est la première cause de la prématurité (accouchements avant 37 Semaines d’aménorrhées (SA)) et est responsable de 50% des atteintes neurologiques chez le nouveau-né. La famille des prokinéticines est composée de deux ligands, pro-inflammatoires et pro-angiogéniques, dénommés PROK1 et PROK2 et de leurs récepteurs, PROKR1 et PROKR2, de la famille des RCPG. Ligands et récepteurs sont exprimés dans de nombreux tissus, dont le cerveau et le placenta. Nous avons récemment démontré que la PROK1 jouerait un rôle dans la quiescence de la cavité intra-utérine au cours du troisième trimestre de la grossesse et que ses niveaux circulants étaient significativement augmentés depuis la 24 SA chez les femmes à risque d’accoucher prématurément. Ces résultats suggèreraient que les PROKs pouvaient constituer des biomarqueurs et/ou cibles thérapeutiques de la prématurité avec ou sans infection. L’objectif de ma thèse était de démontrer le rôle de PROK1 et PROK2 dans la prématurité dans un contexte infectieux. Dans la première partie de ma thèse, je me suis intéressée à la caractérisation du statut des ligands PROK1 et PROK2 et leurs récepteurs dans le modèle de CA de la rate gestante. Dans ce modèle, les rates ne mettent pas bas prématurément, même en présence d’une infection bactérienne. Nous avons analysé à la fois les placentas et les cerveaux des fœtus à G22 de la gestation, et après 72 heures d’infection au SGB. L’expression des PROKs et leur réponse à l’infection ont également été étudiés dans des cellules trophoblastiques de placenta de rate, les cellules RCHO, traitées ou non par du LPS (lipopolysaccharide). Dans ces deux modèles, nous avons démontré que l’expression des PROKs et de leurs récepteurs n’étaient pas impactés par l’infection bactérienne. L’analyse des cerveaux des fœtus a démontré que cette infection impacte la perméabilité du cortex cérébral indépendamment d’une dérégulation des PROKs. Dans la deuxième partie de ma thèse, j’ai caractérisé le rôle de PROKs et leurs récepteurs dans un modèle de prématurité et caractérisé leurs rôles dans le placenta et le cerveau fœtal. Pour cela, j’ai utilisé le modèle souris gestante traitée au LPS. Dans ce modèle la mise bas prématurée est induite dans les 20h qui suivent le traitement au LPS. J’ai démontré que le traitement par PROK1, 24h avant le traitement au LPS retarde significativement la survenue des mises-bas prématurées. A l’inverse un traitement avec la PROK2 accélère ce processus. Des analyses des placentas et des cerveaux des nouveaux nés ont démontré que l’effet protecteur de la PROK1 implique une réduction du stress oxydatif, un rétablissement du bilan énergétique et de l’homéostasie ionique, significativement affectés par le traitement au LPS. De façon intéressante, l’effet protecteur de la PROK1 était également observé sur le cerveau fœtal et semble activé les mêmes mécanismes compensatoires dans les deux tissus. L’ensemble de ces résultats démontre que les PROKs seraient, i) directement associés aux mécanismes de la prématurité, dans un contexte infectieux, ii) que la PROK1 et PROK2 régulent différemment ces processus, et que iii) la PROK1 constituerait, non seulement un biomarqueur de la survenue de la prématurité, mais pourrait être proposée comme thérapie pour la retarder. L’utilisation des deux modèles de prématurité a permis de conforter l’hypothèse de l’association de cette famille de protéines avec le processus de la parturition normale et pathologique. L’augmentation des niveaux circulants de PROK1 chez les femmes à risque d’accoucher prématurément serait un processus compensatoire, mis en place en cas de menace d’accouchement prématuré. Des analyses protéomiques du placenta et du cerveau fœtal sont en cours pour mieux caractériser les mécanismes mis en place dans ces tissus dans le contexte d’une CA.​