Le système vasculaire lymphatique joue un rôle important dans le drainage des liquides interstitiels, le transport des cellules du système immunitaire et la dissémination métastatique des cellules tumorales. L’insuffisance vasculaire lymphatique entraîne la formation de lymphoedèmes qui se traduisent par un gonflement d'une partie du corps engendré par l'accumulation de fluides et dont les conséquences invalidantes restent à ce jour sans traitement efficace. Des valves présentes dans les vaisseaux collecteurs lymphatiques assurent un flux unidirectionnel permettant de drainer la lymphe et de faciliter son retour dans le système veineux. De nombreux aspects de leur développement demeurent toutefois encore mal connus.
Des chercheurs de notre laboratoire ont pour but de proposer de nouvelles approches thérapeutiques ciblées dans les pathologies vasculaires et le cancer. Ils avaient dans un premier temps identifié BMP9 (Bone Morphogenetic Protein 9) comme étant le ligand du récepteur ALK1 (Activin receptor-Like Kinase 1), et montré que ce facteur circulant joue un rôle dans la quiescence des vaisseaux sanguins. Dans cette nouvelle étude, ils identifient BMP9 comme étant un nouveau facteur régulateur du développement vasculaire lymphatique.
À l’aide d’un modèle de souris invalidées pour le gène
Bmp9, ils ont mis en évidence un rôle crucial de ce ligand dans le développement des valves des vaisseaux collecteurs lymphatiques. Il s’agit du premier facteur extracellulaire identifié comme agissant sur ce processus. L’analyse des bases moléculaires de l’action de BMP9 a révélé qu’il régulait un ensemble de gènes connus pour être déterminants sur la formation et la maturation des valves. Un impact fonctionnel de la déficience en BMP9 sur l’efficacité du drainage lymphatique a pu être observé en parallèle, par une étude d’imagerie non invasive réalisée en collaboration avec des chercheurs du Leti/DTBS (mesure de l’accumulation de nanoparticules lipidiques fluorescentes Lipidots dans le ganglion poplité après injection dans le coussinet de la patte arrière) (Figure).
Réduction de l’efficacité du drainage lymphatique en absence de BMP9.
Le traceur (DID-lipidots fluorescents, produits par Leti/DTBS) injecté dans le coussinet de la patte s’accumule rapidement dans le ganglion poplité (flèche) chez la souris sauvage (WT), alors que chez la souris mutante (Bmp9-KO), le drainage moins efficace entraîne sa diffusion dans le mollet.
Image réalisée sur l’imageur de bioluminescence/fluorescence IVIS à l’animalerie de notre institut.
Sur la base de ces travaux, la question se pose de connaître l’incidence de ce facteur circulant (BMP9) dans le développement des lymphoedèmes. Les vaisseaux lymphatiques constituant également une voie primaire de dissémination des cellules tumorales vers les ganglions lymphatiques, BMP9 et son récepteur ALK1 représentent de nouvelles cibles pour bloquer la dissémination métastatique. Enfin, les valves étant également présentes dans les veines sanguines, où leur insuffisance peut générer notamment des varices, ces résultats ouvrent la voie à des travaux sur cette pathologie touchant la population âgée.