Les hyperplasies macronodulaires bilatérales de la glande surrénale (AIMAH ou ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia) sont des tumeurs rares responsables d’une sécrétion excessive de
cortisol qui entraîne un syndrome de Cushing ACTH-indépendant (Figure). À ce jour, peu de cas de traitements pharmacologiques du Syndrome de Cushing ont été rapportés et les patients sont le plus souvent guéris par un traitement chirurgical qui entraîne une insuffisance surrénalienne et nécessite l’apport de corticoïdes exogènes à vie. La physiopathologie de ces tumeurs est mal comprise et le syndrome de Cushing est difficile à diagnostiquer car les symptômes évocateurs ne lui sont pas spécifiquement propres. Il est pourtant important de le diagnostiquer précocement car il peut entraîner une surmortalité et une morbidité significative.
L'hypercortisolisme observé est lié à l’acquisition de l’expression anormale de récepteurs à d’autres hormones que l’ACTH par les cellules corticosurrénaliennes. D’un point de vue thérapeutique, l’expression de ces récepteurs offre la possibilité d’intervenir pharmacologiquement sur le contrôle de la sécrétion de cortisol en utilisant des molécules antagonistes ou des inhibiteurs de la sécrétion de leurs ligands endogènes, ce qui est une alternative intéressante à la chirurgie.
Récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) et corticosurrénale.
La sécrétion de cortisol par la glande corticosurrénale normale est sous le contrôle de l’hormone hypophysaire ACTH qui en se liant à son récepteur membranaire couplé à la protéine Gs active la voie de signalisation de l’AMPc et de la protéine Kinase A. Ceci se traduit par l’activation de la cascade enzymatique impliquée dans la biosynthèse du cortisol à partir du cholestérol. Le cortisol exerce lui-même un rétrocontrôle négatif sur la production d’ACTH par l’hypophyse, ce qui permet de maintenir des taux circulants de cortisol physiologiques. L’acquisition d’une expression « aberrante » de récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), entraîne une stimulation « aberrante » de la sécrétion de cortisol par leurs ligands endogènes tels que le GIP (Gastric Inhibitory Peptide), l’adrénaline ou la LH/hCG. Ces hormones échappent au rétrocontrôle négatif du cortisol qui s’accumule et induit un syndrome de Cushing rythmé respectivement par la prise alimentaire (GIP), le stress (catécholamines), la grossesse ou la ménopause (LH/hCG). Les mécanismes responsables de l’expression illicite de ces récepteurs dans la glande surrénale sont encore mal connus.
Des chercheurs de notre laboratoire ont
étudié le profil d’expression des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) dans ce type de tumeurs. Pour explorer cette pathologie de façon plus extensive, ces chercheurs ont utilisé la puissance de l’analyse transcriptomique pour identifier de nouveaux RCPG aberrants dans une collection de AIMAH. Une expression aberrante du récepteur α2-adrénergique ADRA2A qui n’avait jusqu’ici jamais été décrite a très fréquemment été observée par ces chercheurs qui ont été en mesure de montrer par des approches pharmacologiques que ce récepteur était fonctionnel dans les cellules en culture de AIMAH. Plus important encore, cette équipe à démontré que la sécrétion de cortisol induite par l’activation de ADRA2A est inhibée par un antagoniste de ce récepteur, la yohimbine. Ces résultats demande maintenant à être testés au cours d'études cliniques faisant appel à des antagonistes du récepteur ADRA2A disponibles sur le marché.
Les travaux menés par ces chercheurs ont ainsi permis d'identifier une nouvelle cible moléculaire pour le traitement pharmacologique du syndrome de Cushing surrénalien lié aux AIMAH qui constitue une alternative intéressante à la surrénalectomie.
Le
cortisol ou hydro-cortisone est une hormone corticostéroïde sécrétée par le cortex (la partie externe) de la glande surrénale à partir du cholestérol et sous la dépendance de l'ACTH hypophysaire. Cette hormone de la cortico-surrénale stimule l'augmentation du glucose sanguin.
Cette
étude a été réalisée dans le cadre d’un Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC) National piloté par le Pr Chabre (iRTSV/LAPV et CHU-Grenoble) et grâce à une collaboration avec le réseau clinique national COMETE (COrtico et MEdullo-surrénale, Tumeurs Endocrines).